政策研究丨类器官和器官芯片在新药评价中的应用及国内外监管现状分析

编者按

近年来，类器官(organoid)和器官芯片(organ-on-chip, OoC)技术进入新的发展阶段，从模拟简单的细胞结构到重现器官复杂的生理功能，应用场景不断丰富，包括药物筛选、作用和毒性机制研究、疾病建模、精准医疗及生物标志物与新毒性评价终点的筛选及发现等。但如何评价和验证类器官模型的可靠性、科学性和适用性，推动其在新药评价中的应用，是目前国内外监管机构面临的监管科学难题和挑战。

今天，我们分享2023年由北京大学第一医院发表的一篇综述性文章，该研究介绍了类器官和器官芯片的技术进展及其在新药评价中的典型应用，分析了国内外相关药品监管机构的政策法规和监管行动，以促进此类新技术在新药评价中的应用，并为其行业标准制定及监管科学发展提供参考和指导。

文章题目

类器官和器官芯片在新药评价中的应用及国内外监管现状分析

杂志：《中国临床药理学杂志》

发表时间：2023年第18期

作者：傅丽霞、张秀莉、庞晓丛等

单位：北京大学第一医院药学部，北京大学第一医院临床药理研究所，北京大学药学院药事管理与临床药学系，苏州大学药学院，大连理工大学化工学院等

18.029.

01、新药研发及类器官应用前景

新药研发是高成本、长周期且充满不确定性的工作。一些有潜在治疗作用的候选药物，可能由于非临床阶段的研发策略失误，导致该项目无法进入临床研究或上市阶段。一些有治疗潜力的药物，从药物设计直至上市平均需要10-15年时间，成功率仅有10%。在接近约90%的失败案例中，约30%是由于不良事件（如肝脏、心脏毒性）引起，约60%是由于缺乏疗效导致的。在非临床开发阶段需要对候选药物的药代动力学、有效性和安全性需要进行全面评估。造成如此高失败率最主要原因可能是由于在非临床阶段的二维细胞模型及动物模型的局限性，无法准确预测药物在人体内的作用。

类器官能够高度模拟原位组织的生理结构、功能以及发育和维护过程，有着巨大的发展潜力，可广泛用于药物开发、疾病建模、发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、再生机制、精准医疗和器官移植等。

1. 避免药物测试动物模型的缺陷

实验动物在遗传背景、生理、病理特征等方面与人类存在极大差异，类器官能够有效避免上述问题，大大提高药物测试效率、大幅缩短药物开发周期。如将类器官用于精准医疗中的药物测试，可在第Ⅰ期人类临床药物试验之前，将安全性和有效性的进行融合测试，受试者将免于承担无效药物的副作用和风险，药物开发成本和研发周期都将得到缩减，个体或特定群体也将获得更优治疗方案。截至目前，类器官已用于结肠癌、囊性纤维化等疾病的药物筛选。

此外，研究人员可以通过CRISPR/Cas9等工具可以对类器官进行基因修饰，使得类器官模型具有更大的实验灵活性和访问可及性；能够确保数量充足，且研发成本较低。类器官药物测试模型虽不能完全替代动物模型，但能够发挥至关重要的补充功能。

2. 填补疾病建模的部分空白

类器官能够在器官水平上模仿人类病理，弥补适当动物疾病模型缺乏，促进一些慢性病、传染性或复杂疾病的机制研究。比如针对多种遗传疾病和传染性疾病，类器官可以有效破除疾病建模障碍，帮助开发相应疾病的先进疗法。

3. 推进神经科学领域的研究

人脑类器官能够为研究者提供即时观察人脑内神经活动的机会，从而为人脑研究领域带来了革命性的突破。研究人员已将人脑类器官用于神经科学领域研究，以了解精神分裂症与自闭症的成因、寨卡病毒导致婴儿大脑小头畸形的原因以及阿兹海默症等脑部退化疾病的机制等。

4. 提供器官移植的可能来源

将源自患者本人干细胞所培养类器官的用于自体移植，可有效规避免疫排斥反应和致瘤性等风险。有研究者成功从小鼠和人类的多能干细胞中重建了三维肾小管和肾小球，为肾脏类器官移植提供了重要的探索。另外，类器官的移植应用还可以与基因组编辑技术相结合，可能提供“健康的”自体类器官。

02、类器官技术发展现状

类器官是指由成体或多能干细胞通过三维培养自分化而形成的器官类似物，与人体器官拥有相似的组织学特征，可重现器官的关键功能、结构和生物复杂性。器官芯片是指可以共培养细胞或微型组织，并为它们提供可控微环境的微流控芯片，从而在体外实现器官或多器官的关键功能。

此外，器官芯片还可以包含多种“器官”,形成一个微生理系统(microphysiological systems, MPS)。类器官和器官芯片在学术界是两个独立的概念。类器官偏重于干细胞的自分化、自主装，而器官芯片则更偏重细胞微环境的模拟，两项技术均可在体外模拟或重现器官的功能，因此也有学者将其称为广义的类器官。

图1 类器官和器官芯片技术发展的里程碑事件时间轴 

03、国内外类器官监管现状

1. 美国对类器官和器官芯片的监管行动及政策

FDA持续投入并不断探索采用前瞻性的技术方法替代动物实验，以评估药物的安全性和有效性。在监管行动方面，FDA早在十多年前就率先参与器官芯片技术的研发。

2010年，美国国立促进转化科学中心启动器官芯片药物筛选计划，由FDA、美国国立卫生研究院和美国国防部高级研究计划局共同合作，旨在开发出一套模拟人体器官的芯片，以加速将基础研究发现转化为临床应用和推进监管科学。该计划设立了多个奖项资金，用于开发器官芯片研发平台，包括哈佛大学在内的十余所顶级高校参与该计划并获得了资助,例如哈佛大学的维斯生物工程研究所获得了资金资助开发了心-肺组织芯片模型。

2017年，FDA推出了预测毒理学路线图,强调了FDA减少动物试验使用的目标，讨论了利用21世纪科学促进新兴毒理学方法和新技术的开发和评估，并将其纳入FDA监管审查的策略。

从2019年开始，FDA还与哈佛大学的维斯生物工程研究所合作开展一项器官芯片用于放射性损伤对策的研发项目，开发了骨髓、肠和肺器官芯片上的急性放射性损伤模型，以评估相应的医疗对策。

2020年，FDA又成立了替代方法工作组制定有针对性的监管策略，以推动使用替代方法进行监管测试。

2. 欧盟对类器官和器官芯片的监管行动及政策

欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)自1997年出台了多项法律法规和监管政策，来推进和监管类器官和器官芯片技术相关研究和应用。

出于动物保护和福利的伦理考虑，欧盟要求尽可能限制实验动物的使用，EMA于1997年制定了《用体外模型替代动物研究》的文件，讨论了在药品临床前开发中用体外研究替代体内动物研究的可行性，并提出了动物研究的3R原则“替代/减少/优化”(replacement, reduction, refinement)。

2016年，上述文件经修订后被新的文件《关于监管接受3R(替代、减少、优化)测试方法原则的指南》取代，旨在鼓励利益相关方和当局发起、支持和接受3R方法的开发和使用，还建立了可应用于监管用途的提交途径，明确了3R技术和方法的监管接受标准。欧盟在2010年制定，并于2019年修订的《保护用于科学目的动物的法律》(Directive 2010/63/EU),旨在消除不同欧盟成员国在保护用于科学研究的动物方面的法律、法规和行政规定之间的差异，并明确表明动物福利是欧盟的一项价值观。

EMA在2018年出台的《非基因毒性杂质鉴定反思文件(草案)》中也提到了可针对性地使用体外方法(2D、3D细胞系统和MPS),用于杂质安全性的评估。目前，EMA制定的类器官和器官芯片相关政策指南主要是制定了一些通用原则及对基本科学原则的监管认识，并非提供有关类器官或器官芯片技术的具体建议。

2023年1月，EMA发布了《非临床领域3年综合工作计划，包含2023年优先事项》,该计划制定了与类器官相关的具体监管行动。包括起草“定义用于制药领域特定使用环境的器官芯片技术的监管接受标准的反思文件”；创建全球监管机构集群，为新方法学(3R，例如器官芯片) 制定监管接受标准，并协调欧盟和全球监管机构之间的观点和监管接受标准；针对特定重点的MPS后续研讨会，例如器官芯片替代心血管安全药理学[国际人用药品注册技术协调会(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH) S7B]，专注于监管机构接受的方法确认。

3. 国际人用药品注册技术协调会（ICH）对类器官和器官芯片的监管行动及政策

目前，3R原则的应用已纳入ICH的科学指南起草过程。作为国际通用及适用范围最广的行业指南，ICH已制定了多个技术指导原则。

其中，ICH分别在《E14:致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床与非临床评价问答》和《S12:基因治疗产品非临床生物分布的考虑》中提到了类器官等替代方法的使用。

此外，ICH在《S10:药物光安全性评价》的文件中也提及了要根据3R原则尽量减少动物的使用，应考虑采用非动物试验的方法或以临床试验数据来评估光安全性。

4. 日本对类器官和器官芯片的监管行动及政策

在日本，日本医学研发局（AMED）于2017年启动了国家AMED-MPS项目。该项目侧重于制药行业、日本政府和学术界的合作。关于MPS的制造、各种器官（肝、肠、肾和血脑屏障）模型的开发和标准化见图4。自2020年以来，日本制药行业监管机构、药品和医疗器械管理局（PMDA）已经开始以观察员身份参与讨论。

5. 中国对类器官和器官芯片的监管行动及政策

欧盟和美国的监管机构正密切关注器官芯片的临床应用和商业化进程。而在中国，这一领域也正迅速发展，政府正努力制定相应的政策和标准，以促进技术的健康发展，并确保其在临床试验和医疗实践中的有效性和安全性。

2021年，我国国家药品监督管理局药品审评中心同时发布了《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则》(试行),这是中国药品监管机构首次在技术规范文件中提到了鼓励采用二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等进行动物建模、概念验证研究、补充提供药物的有效性和安全性信息。上述2项监管政策的出台，表明了中国药品监管部门对于类器官和器官芯片等仿生模型技术的积极态度，鼓励通过此类技术平台进行药物体外测试和评价。

随着这些技术的进一步成熟和监管的完善，类器官和器官芯片有望在全球范围内推动医疗健康领域的重大变革。

6. 案例分析

2022 年，FDA 批准全球首个基于微生理系统研究获得临床前疗效数据和已有安全性数据的抗体药物TNT005(法国 Sanofi 公司)的新药临床试验(investiga-tional new drug，IND)申请(NCT 04658472)，用于新适应证(2 种罕见自身免疫脱髓鞘疾病)的治疗 。

在Sanofi 公司和美国 Hesperos 公司的合作下，上述2种罕见病的器官芯片模型由人类诱导多能干细胞分化的神经元和人类施万细胞组成，加入了患者的血清 ，患者的神经髓鞘因受到血清中自身抗体的攻击而损伤 。器官芯片模型重现了自身抗体对髓鞘攻击后导致的神经电信号下降的病理特征，使用抗体药物 TNT005 后能够恢复神经功能 。这些数据为TNT005 治疗自身免疫脱髓鞘疾病奠定了基础，成为临床前试验数据的重要组成部分 。此次批准标志着国际药品监管机构 FDA 对器官芯片研究的认可，同时也为开发罕见病治疗药物开辟了新的途径，是器官芯片技术发展应用的一个重要里程碑。

上述案例中，器官芯片成功应用于IND申请的重要前提包括2个方面:

①该药物此前已被 FDA 批准用于其他适应证，已有安全性数据作为支撑 ，而器官芯片只是提供了新适应证的临床前疗效数据，并非完全取代动物实验;

②FDA 批准该新药临床试验的适应证属于罕见病，罕见病常因缺乏有效模拟病症的动物模型而难以开发治疗药物。器官芯片应用于新药评价仍处于探索阶段，该技术完全替代动物实验尚需深入研究、积累数据和广泛验证。

04、讨论

随着对现有新药评价技术局限性的认识，代表新兴药物评价技术的类器官和器官芯片也越来越受到关注，国内外与之相关的监管政策也陆续出台。

这2项技术因可模拟人体器官生理或组织，既能够避免动物模型与人体的种属差异问题，在体外接近真实地重现人体器官的生理、病理活动，又能利用患者的细胞构建出具有疾病特征的组织器官模型，丰富了疾病模型的种类。

作为新型生物模型，类器官/器官芯片技术可在药品研发与评价中发挥独特优势，在用于评价药物安全性和有效性以及模拟各种疾病状况方面有很大的潜力。各项政策文件的出台，表明各监管机构对此类新兴技术持支持和鼓励的态度，将来有望在推动新药的开发中发挥关键作用，进而变革新药研发和评价领域的发展模式。但是，现阶段类器官/器官芯片不论是在技术层面，还是在产品层面均存在很多局限性，如该技术的稳定性、可重复性、适用性和性能验证等。

对于任何监管机构而言，科学始终是其决策的基础。目前，可重复性和标准化是类器官和器官芯片技术转化为药物研发和监管应用的关键，在采用新技术支持新药评价和注册上市时，必须提供足够的科学证据支持，以确保相应的技术方法可用于产品有效性和安全性的评价以及监管决策制定。

未来，相信在学术界、医药产业界和监管机构的持续合作下，类器官及器官芯片技术将在新药研发与评价领域不断取得新突破。

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参考文献

[1] 傅丽霞,张秀莉,庞晓丛等.类器官和器官芯片在新药评价中的应用及国内外监管现状分析[J].中国临床药理学杂志,2023,39(18):2724-2730.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.18.029.